La serie sigue a Uryū Kamihate, un estudiante de secundaria que tiene como objetivo aprobar los exámenes de ingreso a la escuela de medicina de la Universidad de Kioto. Después de vivir en un orfanato durante gran parte de su vida tras la muerte de su madre, llega a vivir al Santuario Amagami, donde los sacerdotes principales le piden que se case con una de sus tres nietas. Uryū y las hermanas Amagami también tienen que lidiar con varios problemas, como que el santuario esté en peligro de cerrarse debido a problemas financieros. A través de flashforwards, se da a entender que Uryū eventualmente se casará con una de las hermanas.
